559. Ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у пациентов с COVID-19

Ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у пациентов с COVID-19

Muthiah Vaduganathan, Orly Vardeny, Thomas Michel, John J.V. McMurray, Marc A. Pfeffer, Scott D. Solomon

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) представляет собой элегантный каскад вазоактивных пептидов, которые играют ключевую роль в физиологии человека. Коронавирусы SARS-CoV-1 и SARS-CoV-2, вызывающие тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС, англ. severe acute respiratory syndrome, SARS) и явившиеся, соответственно, причиной эпидемий ТОРС в 2002 и 2004 гг. и текущей пандемии коронавирусной болезни 2019 г. (COVID-19), взаимодействуют с РААС через ангиотензинпревращающий фермент 2 (АПФ2). АПФ2 физиологически противодействует активации РААС, но также функционирует как рецептор для обоих вирусов SARS.1,2

Было высказано предположение, что взаимодействие между вирусами SARS и АПФ2 может служит потенциальным фактором их инфективности,3,4 и есть опасения относительно использования ингибиторов РААС, которые могут влиять на АПФ2, а вариации в экспрессии АПФ2 могут быть частично ответственны за вирулентность болезни в продолжающейся пандемии COVID-19.5-8 Некоторые источники информации и системы здравоохранения недавно даже призвали к отказу от ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) как в профилактических целях, так и при подозрении на COVID-19.

Исходя из частого применения ингибиторов АПФ и БРА во всем мире, срочно требуются рекомендации по применению этих лекарств при COVID-19. Здесь мы подчеркиваем, что слишком мало данных, полученных в исследованиях с участием людей, чтобы поддержать эти гипотезы и опасения или отказаться от них. Конкретно мы обсуждаем неопределенное влияние блокаторов РААС на уровень АПФ2 и его активность у людей и предлагаем альтернативную гипотезу, что у людей с повреждением легких АПФ2 может быть скорее полезен, чем вреден. Мы также явно выражаем обеспокоенность, что отмена ингибиторов РААС может принести вред определенным пациентам, относящимся к группам высокого риска, с подтвержденным диагнозом COVID-19 или подозрением на него.

COVID-19 и пожилые пациенты с сопутствующими заболеваниями

Первые сообщения5-8 привлекли внимание к потенциально высокой распространенности гипертензии среди пациентов с COVID-19. В самой большой серии случаев из Китая, описанных во время пандемии COVID-19, гипертензия была наиболее частым сопутствующим заболеванием у 1099 пациентов: ее распространенность оценивалась в 15%9 (табл. S1 в дополнительных материалах в приложении, см. полный текст статьи на сайте NEJM.org). Тем не менее, эта оценка, похоже, меньше, чем распространенность гипертензии, выявленная при других вирусных инфекциях10 и в целом среди населения Китая.11,12

Сопутствующие заболевания, включая гипертензию, систематически отмечались среди пациентов с тяжелой формой COVID-19, попавших в реанимацию, находившихся на ИВЛ и умерших в сравнении с теми, у кого болезнь протекала легко. Есть опасения, что лекарственное лечение этих сопутствующих состояний, в том числе с применением ингибиторов РААС, могло способствовать наступлению неблагоприятных исходов, наблюдавшихся в таких ситуациях. Тем не менее, эти состояния тесно связаны со старшим возрастом,13 который в свою очередь все чаще признается самым сильным предиктором обусловленной Covid-19 смерти. 14 К сожалению, в известных до настоящего времени сообщениях строго не учитывался возраст или другие ключевые вмешивающиеся факторы, влияющие на прогноз. При других инфекционных болезнях такие сопутствующие заболевания как артериальная гипертензия являются ключевыми прогностическими факторами,10 и это, судя по всему, относится и к COVID-19.15

Важно отметить, что несмотря на выводы об использовании пациентами ингибиторов РААС, конкретные детали в исследованиях отсутствуют (см. таблицу S1). По данным популяционных исследований только 30-40% всех пациентов с артериальной гипертензией в Китае получают антигипертензивную терапию, при этом ингибиторы РААС используются у 25-30% пациентов, получающих лечение. 11,12 Исходя из этих данных, можно ожидать, что только часть пациентов с COVID-19, по крайней мере в Китае, получали ранее ингибиторы РААС. Необходимы сведения об особенностях использования ингибиторов РААС и о связанных с этим исходах с учетом показаний к назначению лечения и тяжести состояния больных с COVID-19.

Неопределенное влияние ингибиторов РААС на АПФ2 у человека

Тканевые и циркулирующие компоненты РААС создают сложную переплетенную сеть взаимосвязанных регуляторных активирующих и ингибирующих белков (рис. 1). АПФ2 — ключевой фермент, который преобразует ангиотензин II в ангиотензин 1–7, ослабляя таким образом его вазоконстрикторное действие, влияние на задержку натрия и фиброз. Хотя ангиотензин II является основным субстратом АПФ2, этот фермент также расщепляет ангиотензин I до ангиотензина-1–9 и участвует в гидролизе других пептидов.16 В исследованиях с участием человека образцы тканей из 15 органов показали, что экспрессия АПФ2 наблюдается во многих органах, включая сердце, почки и эпителиальные клетки легочных альвеол, являющиеся основными мишенями для SARS-CoV-2 и основным местом повреждения. 17 Интересно, что в нормальных условиях18 уровень циркулирующего растворимого АПФ2 низкий, и функциональная роль АПФ2 в легких относительно невелика, но она может возрастать в определенных клинических ситуациях.

Ингибиторы АПФ и БРА оказывают разное влияние на ангиотензин II — основной субстрат АПФ2, поэтому и их влияние на уровень и активность АПФ2 могут отличаться. Несмотря на существенное структурное сходство АПФ и АПФ2, активные центры у них разные. В результате в клинике ингибиторы АПФ напрямую не влияют на активность АПФ2.19 На экспериментальных животных моделях были продемонстрированы неоднозначные результаты в отношении влияния ингибиторов АПФ на уровень АПФ2 или его активность в тканях.20-25 Аналогично, были противоречивыми и результаты оценки влияния БРА на АПФ2 у животных, некоторые исследования показывают что БРА могут увеличить экспрессию матричной РНК АПФ2 или его уровень в ткани,21,26-34 а другие не выявили такого эффекта.23

В отличие от животных, влияние ингибирования РААС на экспрессию АПФ 2 у человека мало изучено. В одном исследовании внутривенное введение ингибиторов АПФ у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) не влияло на продукцию ангиотензина 1–7. Этот результат ставит под вопрос непосредственное влияние ингибиторов АПФ на метаболизм ангиотензина II, который регулируется АПФ2.35 Аналогично в другом исследовании среди пациентов с артериальной гипертензией лечение ингибитором АПФ каптоприлом не влияло на уровень ангиотензина 1–7, однако на фоне монтерапии каптоприлом в течение 6 месяцев уровень ангиотензина-1–7 увеличивался.36 Более того, в нескольких исследованиях изучались активность АПФ2 в плазме и его уровень в моче у пациентов, длительно получавших ингибиторы РААС. В перекрестных исследованиях включавших пациентов с сердечной недостаточностью,37 фибрилляцией предсердий,38 аортальным стенозом, 39 и ИБС,40 активность АПФ 2 в плазме у пациентов, получавших ингибиторы АПФ или БРА, не была выше, чем у не леченных пациентов. В лонгитюдном когортном исследовании у японских пациентов с гипертензией, получавших длительно БРА олмесартан, уровень АПФ2 в моче был выше, чем у пациентов, не получавших лечения, но такая ассоциация не была выявлена для ингибитора АПФ эналаприла и других БРА (лозартана, кандесартана, валсартана и телмисартана).41 В одном исследовании лечение ингибиторами АПФ в анамнезе было связано с увеличением матричной РНК АПФ2 в кишечнике, но такая ассоциация не была обнаружена для БРА25; данные о влиянии ингибиторов РААС на экспрессию АПФ2 в легких отсутствуют.

Эти кажущиеся противоречивыми данные свидетельствуют о сложности ответа РААС на модуляторы и подтверждают концепцию о невозможности прямого переноса наблюдений из доклинических моделей на физиологию человека. Такие данные позволяют предположить, что влияние на АПФ2 не следует считать универсальным для всех ингибиторов РААС или даже для препаратов определенного класса.41Важно отметить, что уровень АПФ2 в плазме может не быть надежным индикатором активности полноразмерной мембранной формы, частично потому, что отделение АПФ2 от мембраны отдельно регулируется эндогенными ингибиторами.42 В дополнение к степени экспрессии биологическая значимость АПФ2 может варьировать в разных тканях и клинических ситуациях. К сожалению, нет данных о влиянии ингибиторов АПФ, БРА и других ингибиторов РААС на экспрессию АПФ2 в легких – ни в животных моделях, ни у человека. Более того, даже если ингибиторы РААС модифицируют уровень или активность АПФ2 в тканях-мишенях (или и то, и другое), отсутствуют клинические данные о том, может ли это в свою очередь способствовать связыванию шиповидного белка SARS-CoV-2 и проникновению вируса в клетки. Необходимы дальнейшие исследования уникального взаимодействия между SARS-CoV-2 и РААС у человека.

Применение блокаторов РААС при COVID-19: скорее потенциальная польза, чем вред

По-видимому, SARS-CoV-2 не только использует АПФ2 для проникновения в клетки, но и снижает экспрессию АПФ2, ослабляя его защитное воздействие на органы

Было высказано, но не доказано предположение, что сохраняющаяся активность ангиотензина II может быть частично ответственна за повреждение органов при Covid-19.43,44 После прикрепления шиповидного белка вируса SARS-CoV-2 снижается уровень АПФ2 на поверхности клеток.45 Продолжающаяся вирусная инфекция и репликация вируса вносят свой вклад в снижение экспрессии мембранного АПФ2, по крайней мере, в культуре клеток in vitro. 46 Угнетение активности АПФ2 в легких усиливает инфильтрацию нейтрофилов в ответ на бактериальные эндотоксины47 и может привести к ничем не ограниченному накоплению ангиотензина II и местной активации РААС. На самом деле, в экспериментальных моделях на мышах воздействие шиповидного белка вируса SARS-CoV-1 вызывала острое повреждение легких, которое ограничивалось блокадой РААС.45 Результаты испытаний в другой модели на мышах позволили предположить, что разрегулирование АПФ2 может быть связано с вторичным острым повреждением легких вирулентными штаммами вируса гриппа 48,49 и респираторного синцитиального вируса.50 В небольшом исследовании оказалось, что пациенты с COVID-19 имели повышенный уровень ангиотензина II в плазме, что в свою очередь коррелировало с общей вирусной нагрузкой и степенью повреждения легких.44 Показано, что восстановление уровня АПФ2 путем введения рекомбинатного АПФ2 приводило к обратному развитию процесса повреждения легких в доклинических моделях различных вирусных инфекций49,50 и безопасно снижало уровень ангиотензина II в испытании 2-й фазы, в котором изучался острый респираторный дистресс-синдром у людей.51

Разрегулирование АПФ2 может также теоретически ослабить его кардиопротективное действие в связи с вовлечением миокарда и нарушениями легочной гемодинамики 52,53 при COVID-19. Было показано, что при COVID-19 уровень маркеров повреждения миокарда увеличивается 54 и быстро растет при ухудшении состояния и перед смертью.14 Многие вирусы обладают кардиотропными свойствами, субклинический вирусный миокардит часто наблюдается при виремиии, вызванной широким спектром инфекционных агентов. Роль АПФ2 в восстановлении миокарда и его ответе на повреждение хорошо известна. В одном исследовании «выключение» АПФ2 в моделях на животных способствовало патологическому ремоделированию левого желудочка в ответ на острое повреждение, вызванное ангиотензином II.55 На аутопсии пациентов, умерших от ТОРС, 35% проб сердечной ткани показали присутствие вирусной РНК, что в свою очередь было ассоциировано со снижением экспрессии АПФ2.56 Введение рекомбинатного АПФ2 нормализовало уровень ангиотензина II в тканях сердца человека с дилатационной кардиомиопатией.57 Эти гипотезы создали предпосылки для исследования, может ли рекомбинатный АПФ2 способствовать восстановлению баланса РААС и предотвращению повреждения органов (ClinicalTrials .gov, NCT04287686). Кроме того, проводятся парные исследования лозартана в лечении COVID-19 с участием пациентов, которые ранее не получали лечение ингибиторами РААС и либо госпитализированы (NCT04312009), либо нет (NCT04311177).

Продолжение приема ингибиторов РААС при подтвержденном диагнозе COVID-19 или подозрении на него

Несмотря на указанную выше неопределенность в теоретической оценке влияния фармакологического регулирования АПФ2 на инфективность SARS-CoV-2, явно есть потенциальный вред от отмены ингибиторов РААС у пациентов, в остальном находящихся в стабильном состоянии. У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы COVID-19 протекает особенно тяжело9 и у многих из них в течение болезни развиваются острое повреждение миокарда 14,54,58-60 миокардиальный стресс59 и кардиомиопатия59. Известно, что ингибиторы РААС защищают почки и миокард, и их отмена может повысить риск клинической декомпенсации у пациентов высокого риска.

Хотя сердечная недостаточность до сих пор нечасто встречалась в эпидемиологических сообщениях из Китая, в США ее распространенность среди больных COVID-19 в критическом состоянии может быть высокой.59 В клиническом испытании квинаприла при хронической симптоматической сердечной недостаточности (Quinapril Heart Failure Trial) отмена квинаприла приводила к прогрессирующему ухудшению.61 В испытании TRED-HF среди бессимптомных пациентов с хронической сердечной недостаточностью и восстановленной фракцией выброса левого желудочка, постепенная отмена лекарственной терапии, включавшей ингибиторы РААС, приводила к быстрому рецидиву дилатационной кардиомиопатии.62 Кроме того ингибиторы РААС являются краеугольным камнем терапии после инфаркта миокарда: доказано, что продолжение терапии в течение дней и недель после инфаркта снижает раннюю смертность.63 У больных COVID-19 в нестабильном состоянии риск повреждения миокарда при отмене ингибиторов РААС может быть даже выше.

Отмена ингибиторов РААС, назначенных для лечения гипертензии, хотя и может нести меньшие риски, чем в случаях когда они являются основной терапией, предписанной клиническими рекомендациями, но тоже небезопасна. Смена ингибитора РААС на другое антигипертензивное средство у стабильного амбулаторного пациента может потребовать тщательного наблюдения, чтобы избежать ответного подъема давления. Кроме того, подбор эквивалентных доз других антигипертензивных средств на практике может быть сложным и индивидуальным процессом. Даже небольшие по продолжительности периоды нестабильного давления при смене препаратов ассоциированы с увеличением сердечно-сосудистого риска.64-66 Это может оказаться особенно важным при COVID-19, при которой наблюдается активация РААС,44 и там, где исходно на популяционном уровне редко достигается контроль давления (как в Китае).11,12

Эффект отмены ингибиторов РААС или смены терапии не ясен у пациентов с хронической болезнью почек. Хотя в Китае случаи хронической болезни почек среди госпитализированных пациентов с COVID-19 были редки (1 — 3%) (см. табл. S1), ее распространенность может быть выше в других странах и среди больных в критическом состоянии.59 У многих пациентов в течение болезни наблюдается разной степени повреждение почек.14,67,68 Рекомендуется принимать индивидуальные решения относительно продолжения лечения ингибиторами РААС в этих группах пациентов высокого риска, руководствуясь оценкой гемодинамики, функции почек и стабильности состояния.

Исходя из доступных доказательств, мы думаем, что несмотря на теоретические опасения и неопределенность в оценке влияния ингибиторов РААС на АПФ2 и вклада этих лекарств в развитие и тяжесть течения COVID-19, следует продолжать лечение ингибиторами РААС пациентов, в остальном стабильных, у которых подозревают COVID-19, или подтвердили его, или обследуют на его предмет (см врезку). Это позиция, которую сейчас занимают многие профессиональные сообщества (см. табл. S2). Дополнительные данные могут в дальнейшем повлиять на принятие решений по лечению пациентов высокого риска с COVID-19, но клиницисты должны осознавать непреднамеренные нежелательные последствия преждевременной отмены терапии, обладающей доказанным эффектом, на основе гипотетических соображений об опасности, исходящих из незавершенных экспериментальных исследований.69

Ангиотензин 1-7

ингибитор

Рис. 1. Взаимодействие между SARS-CoV-2 и ренин-ангиотензин-альдостероновой системой (РААС). Показано прониконовение коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2) в клетки, прежде всего в пневмоциты типа II, после связывания с функциональным рецептором, ангиотензин-превращающим ферментом 2 (АПФ2). После эндоцитоза вируса подавляется АПФ2 на поверхности клетки, что приводит к неограниченному накоплению ангиотензина II. Местная активация РААС может опосредовать повреждение легких в ответ на агрессию вируса. АПФ — ангиотензин-превращающий фермент, БРА – блокатор рецепторов ангиотензина.

ВРЕЗКА

Ключевые аспекты взаимодействия между COVID-19 и РААС

• АПФ2, фермент, который физиологически противодйствует активации РААС, является функциональным рецептором вируса SARSCoV- 2, ответственного за пандемию COVID-19

• Некоторые доклинические исследования позволили предположить, что ингибиторы РААС могут увеличивать экспрессию АПФ2. Это вызывало опасения относительно безопасности применения таких препаратов у пациентов с COVID-19

• Нет достаточных данных для того, чтобы определить, могут ли эти наблюдения быть экстраполированы на людей. Исследований влияния ингибиторов РААС при COVID-19 не было

• Проводятся клинические испытания безопасности и эффективности модуляторов РААС при COVID-19, в том числе клинические испытания рекомбинантного человеческого АПФ2 и БРА лозартана

• Резкая отмена ингибиторов РААС у пациентов высокого риска, включая тех из них, у кого наблюдается сердечная недостаточность или инфаркт миокарда, может привести к декомпенсации и неблагоприятным исходам.

• Мы полагаем, что пока не будут получены новые данные, лечение ингибиторами РААС у стабильных в остальном пациентов должно продолжаться – даже при риске заражения COVID-19, обследовании на него или при подтвержденном диагнозе.

Раскрытие конфликта интересов авторов доступно на сайте NEJM.org в приложении к полнотекстовой статье.

Места работы авторов: Cardiovascular Division, Brigham and Women’s Hospital, and Harvard Medical School, Boston (M.V., T.M., M.A.P., S.D.S.); the Center for Care Delivery and Outcomes Research, Minneapolis VA Health Care System, and University of Minnesota, Minneapolis (O.V.); the British Heart Foundation Cardiovascular Research Centre, University of Glasgow, Glasgow, United Kingdom (J.J.V.M.).

Запросы на репринты отправлять:

Dr. Solomon, the Cardiovascular Division, Brigham and Women’s Hospital, 75 Francis St., Boston, MA 02115, или на адрес электронной почты ssolomon@bwh.harvard.edu.

Статья опубликована 30 марта 2020, на сайте NEJM.org.

Список литературы

  1. Li W, Moore MJ, Vasilieva N, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus. Nature 2003; 426: 450-4.
  2. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARSCoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell 2020 March 4 (Epub ahead of print).
  3. Li W, Zhang C, Sui J, et al. Receptor and viral determinants of SARS-coronavirus adaptation to human ACE2. EMBO J 2005; 24: 1634-43.
  4. Wrapp D, Wang N, Corbett KS, et al. Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation. Science 2020; 367: 1260-3.
  5. Fang L, Karakiulakis G, Roth M. Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? Lancet Respir Med 2020 March 11 (Epub ahead of print).
  6. Sommerstein R, Grani C. Preventing a COVID-19 pandemic: ACE inhibitors as a potential risk factor for fatal COVID-19. BMJ 2020; 368: m810 (https://www .bmj .com/ content/ 368/ bmj .m810/ rr -2).
  7. Esler M, Esler D. Can angiotensin receptor-blocking drugs perhaps be harmful in the COVID-19 pandemic? J Hypertens 2020 March 11 (Epub ahead of print).
  8. Diaz JH. Hypothesis: angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers may increase the risk of severe COVID-19. J Travel Med 2020 March 18 (Epub ahead of print).
  9. Guan W, Ni Z, Hu Y, et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2002032.
  10. Al-Baadani AM, Elzein FE, Alhemyadi SA, Khan OA, Albenmousa AH, Idrees MM. Characteristics and outcome of viral pneumonia caused by influenza and Middle East respiratory syndrome-coronavirus infections: a 4-year experience from a tertiary care center. Ann Thorac Med 2019; 14: 179-85.
  11. Wang Z, Chen Z, Zhang L, et al. Status of hypertension in China: results from the China Hypertension Survey, 2012-2015. Circulation 2018; 137: 2344-56.
  12. Lu J, Lu Y, Wang X, et al. Prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in China: data from 1・7 million adults in a population-based screening study (China PEACE Million Persons Project). Lancet 2017; 390: 2549-58.
  13. Wu JT, Leung K, Bushman M, et al. Estimating clinical severity of COVID-19 from the transmission dynamics in Wuhan, China. Nat Med 2020 (https://www .nature .com/ articles/ s41591-020-0822-7).
  14. Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet 2020 March 11 (Epub ahead of print).
  15. Yang J, Zheng Y, Gou X, et al. Prevalence of comorbidities in the novel Wuhan coronavirus (COVID-19) infection: a systematic review and meta-analysis. Int J Infect Dis 2020 March 12 (Epub ahead of print).
  16. Vickers C, Hales P, Kaushik V, et al. Hydrolysis of biological peptides by human angiotensin-converting enzyme-related carboxypeptidase. J Biol Chem 2002; 277: 14838-43.
  17. Hamming I, Timens W, Bulthuis MLC, Lely AT, Navis GJ, van Goor H. Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus: a first step in understanding SARS pathogenesis. J Pathol 2004; 203: 631-7.
  18. Serfozo P, Wysocki J, Gulua G, et al. Ang II (angiotensin II) conversion to angiotensin-(1-7) in the circulation is POP (prolyloligopeptidase)-dependent and ACE2 (angiotensin-converting enzyme 2)-independent. Hypertension 2020; 75: 173-82.
  19. Rice GI, Thomas DA, Grant PJ, Turner AJ, Hooper NM. Evaluation of angiotensin-converting enzyme (ACE), its homologue ACE2 and neprilysin in angiotensin peptide metabolism. Biochem J 2004; 383: 45-51.
  20. Hamming I, van Goor H, Turner AJ, et al. Differential regulation of renal angiotensin-converting enzyme (ACE) and ACE2 during ACE inhibition and dietary sodium restriction in healthy rats. Exp Physiol 2008; 93: 631-8.
  21. Ferrario CM, Jessup J, Chappell MC, et al. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin II receptor blockers on cardiac angiotensin-converting enzyme 2. Circulation 2005; 111: 2605-10.
  22. Ocaranza MP, Godoy I, Jalil JE, et al. Enalapril attenuates downregulation of angiotensin-converting enzyme 2 in the late phase of ventricular dysfunction in myocardial infarcted rat. Hypertension 2006; 48: 572-8.
  23. Burchill LJ, Velkoska E, Dean RG, Griggs K, Patel SK, Burrell LM. Combination renin-angiotensin system blockade and angiotensin-converting enzyme 2 in experimental myocardial infarction: implications for future therapeutic directions. Clin Sci (Lond) 2012; 123: 649-58.
  24. Burrell LM, Risvanis J, Kubota E, et al. Myocardial infarction increases ACE2 expression in rat and humans. Eur Heart J 2005; 26: 369-75.
  25. Vuille-dit-Bille RN, Camargo SM, Emmenegger L, et al. Human intestine luminal ACE2 and amino acid transporter expression increased by ACE-inhibitors. Amino Acids 2015; 47: 693-705.
  26. Soler MJ, Ye M, Wysocki J, William J, Lloveras J, Batlle D. Localization of ACE2 in the renal vasculature: amplification by angiotensin II type 1 receptor blockade using telmisartan. Am J Physiol Renal Physiol 2009; 296: F398-F405.
  27. Sukumaran V, Veeraveedu PT, Gurusamy N, et al. Olmesartan attenuates the development of heart failure after experimental autoimmune myocarditis in rats through the modulation of ANG 1-7 Mas receptor. Mol Cell Endocrinol 2012; 351: 208-19.
  28. Lakshmanan AP, Thandavarayan RA, Watanabe K, et al. Modulation of AT-1R/MAPK cascade by an olmesartan treatment attenuates diabetic nephropathy in streptozotocin-induced diabetic mice. Mol Cell Endocrinol 2012; 348: 104-11.
  29. Sukumaran V, Veeraveedu PT, Lakshmanan AP, et al. Olmesartan medoxomil treatment potently improves cardiac myosininduced dilated cardiomyopathy via the modulation of ACE-2 and ANG 1-7 Mas receptor. Free Radic Res 2012; 46: 850-60.
  30. Ishiyama Y, Gallagher PE, Averill DB, Tallant EA, Brosnihan KB, Ferrario CM. Upregulation of angiotensin-converting enzyme 2 after myocardial infarction by blockade of angiotensin II receptors. Hypertension 2004; 43: 970-6.
  31. Igase M, Strawn WB, Gallagher PE, Geary RL, Ferrario CM. Angiotensin II AT1 receptors regulate ACE2 and angiotensin-(1-7) expression in the aorta of spontaneously hypertensive rats. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005; 289: H1013-H1019.
  32. Zhong J-C, Ye J-Y, Jin H-Y, et al. Telmisartan attenuates aortic hypertrophy in hypertensive rats by the modulation of ACE2 and profilin-1 expression. Regul Pept 2011; 166: 90-7.
  33. Sukumaran V, Veeraveedu PT, Gurusamy N, et al. Cardioprotective effects of telmisartan against heart failure in rats induced by experimental autoimmune myocarditis through the modulation of angiotensin-converting enzyme-2/angiotensin 1-7/mas receptor axis. Int J Biol Sci 2011; 7: 1077-92.
  34. Sukumaran V, Tsuchimochi H, Tatsumi E, Shirai M, Pearson JT. Azilsartan ameliorates diabetic cardiomyopathy in young db/db mice through the modulation of ACE-2/ANG 1-7/Mas receptor cascade. Biochem Pharmacol 2017; 144: 90-9.
  35. Campbell DJ, Zeitz CJ, Esler MD, Horowitz JD. Evidence against a major role for angiotensin converting enzyme-related carboxypeptidase (ACE2) in angiotensin peptide metabolism in the human coronary circulation. J Hypertens 2004; 22: 1971-6.
  36. Luque M, Martin P, Martell N, Fernandez C, Brosnihan KB, Ferrario CM. Effects of captopril related to increased levels of prostacyclin and angiotensin-(1-7) in essential hypertension. J Hypertens 1996; 14: 799-805.
  37. Epelman S, Shrestha K, Troughton RW, et al. Soluble angiotensin-converting enzyme 2 in human heart failure: relation with myocardial function and clinical outcomes. J Card Fail 2009; 15: 565-71.
  38. Walters TE, Kalman JM, Patel SK, Mearns M, Velkoska E, Burrell LM. Angiotensin converting enzyme 2 activity and human atrial fibrillation: increased plasma angiotensin converting enzyme 2 activity is associated with atrial fibrillation and more advanced left atrial structural remodelling. Europace 2017; 19: 1280-7.
  39. Ramchand J, Patel SK, Kearney LG, et al. Plasma ACE2 activity predicts mortality in aortic stenosis and is associated with severe myocardial fibrosis. JACC Cardiovasc Imaging 2020; 13: 655-64.
  40. Ramchand J, Patel SK, Srivastava PM, Farouque O, Burrell LM. Elevated plasma angiotensin converting enzyme 2 activity is an independent predictor of major adverse cardiac events in patients with obstructive coronary artery disease. PLoS One 2018; 13(6): e0198144.
  41. Furuhashi M, Moniwa N, Mita T, et al. Urinary angiotensinconverting enzyme 2 in hypertensive patients may be increased by olmesartan, an angiotensin II receptor blocker. Am J Hypertens 2015; 28: 15-21.
  42. Lambert DW, Yarski M, Warner FJ, et al. Tumor necrosis factor-α convertase (ADAM17) mediates regulated ectodomain shedding of the severe-acute respiratory syndrome-coronavirus (SARS-CoV) receptor, angiotensin-converting enzyme-2 (ACE2). J Biol Chem 2005; 280: 30113-9.
  43. Gurwitz D. Angiotensin receptor blockers as tentative SARSCoV-2 therapeutics. Drug Dev Res 2020 March 4 (Epub ahead of print).
  44. Liu Y, Yang Y, Zhang C, et al. Clinical and biochemical indexes from 2019-nCoV infected patients linked to viral loads and lung injury. Sci China Life Sci 2020; 63: 364-74.
  45. Kuba K, Imai Y, Rao S, et al. A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus-induced lung injury. Nat Med 2005; 11: 875-9.
  46. Dijkman R, Jebbink MF, Deijs M, et al. Replication-dependent downregulation of cellular angiotensin-converting enzyme 2 protein expression by human coronavirus NL63. J Gen Virol 2012; 93: 1924-9.
  47. Sodhi CP, Wohlford-Lenane C, Yamaguchi Y, et al. Attenuation of pulmonary ACE2 activity impairs inactivation of des-Arg9 bradykinin/BKB1R axis and facilitates LPS-induced neutrophil infiltration. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2018; 314: L17-L31.
  48. Yang P, Gu H, Zhao Z, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) mediates influenza H7N9 virus-induced acute lung injury. Sci Rep 2014; 4: 7027.
  49. Zou Z, Yan Y, Shu Y, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 protects from lethal avian influenza A H5N1 infections. Nat Commun 2014; 5: 3594.
  50. Gu H, Xie Z, Li T, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 inhibits lung injury induced by respiratory syncytial virus. Sci Rep 2016; 6: 19840.
  51. Khan A, Benthin C, Zeno B, et al. A pilot clinical trial of recombinant human angiotensin-converting enzyme 2 in acute respiratory distress syndrome. Crit Care 2017; 21: 234.
  52. Hemnes AR, Rathinasabapathy A, Austin EA, et al. A potential therapeutic role for angiotensin-converting enzyme 2 in human pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2018; 51(6).
  53. Tan WSD, Liao W, Zhou S, Mei D, Wong W-SF. Targeting the renin-angiotensin system as novel therapeutic strategy for pulmonary diseases. Curr Opin Pharmacol 2018; 40: 9-17.
  54. Shi S, Qin M, Shen B, et al. Association of cardiac injury with mortality in hospitalized patients with COVID-19 in Wuhan, China. JAMA Cardiol 2020 March 25 (Epub ahead of print).
  55. Kassiri Z, Zhong J, Guo D, et al. Loss of angiotensin-converting enzyme 2 accelerates maladaptive left ventricular remodeling in response to myocardial infarction. Circ Heart Fail 2009; 2:446-55.
  56. Oudit GY, Kassiri Z, Jiang C, et al. SARS-coronavirus modulation of myocardial ACE2 expression and inflammation in patients with SARS. Eur J Clin Invest 2009; 39: 618-25.
  57. Basu R, Poglitsch M, Yogasundaram H, Thomas J, Rowe BH, Oudit GY. Roles of angiotensin peptides and recombinant human ACE2 in heart failure. J Am Coll Cardiol 2017; 69: 805-19.
  58. Ruan Q, Yang K, Wang W, Jiang L, Song J. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive Care Med 2020 March 3 (Epub ahead of print).
  59. Arentz M, Yim E, Klaff L, et al. Characteristics and outcomes of 21 critically ill patients with COVID-19 in Washington State. JAMA 2020 March 19 (Epub ahead of print).
  60. Wang D, Hu B, Hu C, et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA 2020 February 7 (Epub ahead of print).
  61. Pflugfelder PW, Baird MG, Tonkon MJ, DiBianco R, Pitt B. Clinical consequences of angiotensin-converting enzyme inhibitor withdrawal in chronic heart failure: a double-blind, placebocontrolled study of quinapril. J Am Coll Cardiol 1993; 22: 1557-63.
  62. Halliday BP, Wassall R, Lota AS, et al. Withdrawal of pharmacological treatment for heart failure in patients with recovered dilated cardiomyopathy (TRED-HF): an open-label, pilot, randomised trial. Lancet 2019; 393: 61-73.
  63. ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Indications for ACE inhibitors in the early treatment of acute myocardial infarction: systematic overview of individual data from 100,000 patients in randomized trials. Circulation 1998; 97: 2202-12.
  64. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004; 363: 2022-31.
  65. Sever P. The VALUE trial: a commentary. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2004; 5: 99-101.
  66. Di Somma S. Importance of rapid and effective reduction of blood pressure in treating hypertension for the prevention of cardiovascular diseases: a lesson from the VALUE study. High Blood Press Cardiovasc Prev 2005; 12: 135-40.
  67. Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet 2020; 395: 507-13.
  68. Wu C, Chen X, Cai Y, et al. Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with coronavirus disease 2019 pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med 2020 March 13 (Epub ahead of print).
  69. Nielsen SF, Nordestgaard BG. Negative statin-related news stories decrease statin persistence and increase myocardial infarction and cardiovascular mortality: a nationwide prospective cohort study. Eur Heart J 2016; 37: 908-16.

DOI: 10.1056/NEJMsr2005760 Copyright © 2020 Massachusetts Medical Society.

Дополнительные материалы

Таблица S1. Краткая характеристика эпидемиологических сообщений о клинической характеристике пациентов с COVID-19 в Китае

Исследование

China

PEACE

Million

Persons

Project1

China

Hypertension

Survey2

Guan et al.3

Wu et al.4

Zhou et al5

Ruan et al.6

Zhang et al.7

Wang et al.8

Chen et al.9

Xu et al.10

Huang et

al.11

Yang et al.12

Годы

2014-2017

2012-2015

2019-2020

2019-2020

2019-2020

2019-2020

2019-2020

2019-2020

2020

2020

2019-2020

2019-2020

Регион

Все 31 провинции в материковом Китае

Все 31 провинции в материковом Китае

552 центра, 30 провинций, регионов или муниципали-тетов (44% из Уханя)

Один центр, Ухань

Два центра, Ухань

Два центра, Ухань

Один центр, Ухань

Один центр, Ухань

Один центр, Ухань

7 центров, провинция Чжецзян

Один центр, Ухань

Систематичес-кий обзор

Популяция

Проживаю-щие в общинах взрослые

Проживающие в общинах взрослые

Госпитализи-рованные пациенты

Госпитализ-ированные пациенты

Госпитализиро-ванные пациенты

Госпитализиро-ванные пациенты

Госпитализи-рованные пациенты

Госпитализи-рованные пациенты

Госпитали-зированные пациенты

Госпитализи-рованные пациенты

Госпитализ-ированные пациенты

Систематичес-кий обзор

Общая выборка

1738886

451755

1099

201

191

150

140

138

99

62

41

46248

Возраст (лет)

56 средний (SD 10)

43 средний (95% ДИ 43-44)

49 медиана (IQR 41-58)

51 медиана (IQR 43-60)

56 медиана (IQR 46-67)

50 медиана (IQR 44-81) для выписанных;

67 медиана (IQR 15-81) для умерших

57 медиана (IQR 25-87)

56 медиана (IQR 42-68)

55,5 средний (SD 13)

41 медиана (IQR 32-52)

49 медиана (IQR 41-58)

46 медиана

Артериальная гипертензия (%)

45%

23%

15%

19%

30%

35%

30%

31%

НД

8%

15%

17%

Сахарный диабет (%)

6%

НД

7%

11%

19%

17%

12%

10%

НД

2%

20%

8%

Сердечно-сосудистые заболевания (%)

1%а

НД

3%

4%

8%

9%

5%

14,5%

40%

НД

15%

5%

Цереброваску-лярные болезни (%)

2%б

НД

1%

НД

НД

8%

2%б

5%

2%

НД

НД

Хроническая болезнь почек (%)

НД

НД

1%

1%

1%

1%

1%

3%

НД

2%

НД

НД

Пролеченные ингибиторами АПФ/БРА

26%в

31,5%в

НД

НД

НД

НД

НД

НД

НД

НД

НД

НД

Систолическое АД, мм рт. ст.

НД

126 медиана (IQR 125-127)

НД

НД

НД

НД

НД

НД

НД

НД

125 медиана (IQR 119-135)

НД

Когда эпидемия COVID-19 переросла в пандемию, клиническая характеристика больных была описана только в Китае. Поэтому включены исследования 1(China PEACE Million Persons Project) и 2(China Hypertension Survey), в которых имеются данные для сравнения с ситуацией в Китае до эпидемии. Yang et al.12 подготовили систематический обзор, обобщивший сведения о более чем 40000 пациентах, в том числе тех, что были описаны в других сообщениях.

аОтражает предшествующий инфаркт миокарда. бОтражает предшествующий инсульт. вСреди пациентов с известной гипертензией, получающих терапию.

Сокращения. АПФ – ангиотензнипревращающий фермент. БРА – блокатор рецепторов ангиотензина. ДИ – доверительный интервал. НД – нет данных (не указано). IQR (interquartile range) – межквартильный размах. SD (standard deviation) – стандартное отклонение. PEACE (China Patient-Centered Evaluative Assessment of Cardiac Events) – аббревиатура названия исследования сердечно-сосудистых событий в Китае.

Таблица S2. Организации или консенсусы, поддержавшие применение ингибиторов РААС у клинически стабильных пациентов с CОVID-19

Комитет или организация

Ссылка

Артериальная гипертензия (АГ)

 

Международное общество специалистов по АГ (International Society of Hypertension)

13

Европейское общество специалистов по АГ

(European Society of Hypertension)

14

Научный совет по высокому артериальному давлению, Австралия (High Blood Pressure Research Council of Austrailia)

15

Испанское общество специалистов по АГ (La Sociedad Española de Hipertensión Arterial — Liga Española para

la lucha contra la Hipertensión Arterial)

16

Канадское общество специалистов по АГ (Hypertension Canada)

17

Сердечно-сосудистые заболевания

 

Американская ассоциация специалистов по болезням сердца (American Heart Association)

18

Американская коллегия кардиологов (American College of Cardiology)

18

Американское общество специалистов по сердечной недостаточности (Heart Failure Society of America)

18

Канадское общество специалистов по сердечно-сосудистым заболеваниям (Canadian Cardiovascular Society)

19

Европейское общество кардиологов (European Society of Cardiology)

20

Британское общество специалистов по сердечной недостаточности (British Society for Heart Failure)

21

Британское общество специалистов по сердечно-сосудистым заболеваниям (British Cardiovascular Society)

21

Нефрология

 

Ассоциация специалистов по болезням почек, Великобритания (The Renal Association)

22

Общая медицина

 

Американская коллегия врачей (American College of Physicians)

23

Дополнительный список литературы

  1. Lu J, Lu Y, Wang X, et al. Prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in China: data from 1·7 million adults in a population-based screening study (China PEACE Million Persons Project). Lancet 2017;
  2. Wang Z, Chen Z, Zhang L, et al. Status of hypertension in China: Results from the China hypertension survey, 2012-2015. Circulation 2018;
  3. Guan W, Ni Z, Hu Y, et al. Clinical characteristics of 2019 novel coronavirus infection in China. N Engl J Med 2020;
  4. Wu C, Chen X, Cai Y, et al. Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med 2020;
  5. Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet 2020;
  6. Ruan Q, Yang K, Wang W, Jiang L, Song J. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive Care Med 2020;
  7. Zhang JJ, Dong X, Cao YY, et al. Clinical characteristics of 140 patients infected with SARS-CoV-2 in Wuhan, China. Allergy 2020;
  8. Wang D, Hu B, Hu C, et al. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients with 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA 2020;
  9. Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet 2020;
  10. Xu XW, Wu XX, Jiang XG, et al. Clinical findings in a group of patients infected with the 2019 novel coronavirus (SARS-Cov-2) outside of Wuhan, China: Retrospective case series. BMJ 2020;
  11. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020;
  12. Yang J, Zheng Y, Gou X, et al. Prevalence of comorbidities in the novel Wuhan coronavirus (COVID-19) infection: a systematic review and meta-analysis. Int J Infect Dis 2020;
  13. A statement from the International Society of Hypertension on COVID-19. Available at: https://ish-world.com/news/a/A-statement-from-the-International-Society-of-Hypertension-on-COVID-19 /. Accessed on March 16, 2020.
  14. ESH Statement on COVID-19. Available at: https://www.eshonline.org/spotlights/eshstatement-on-covid-19 /. Accessed on March 16, 2020.
  15. High Blood Pressure Research Council of Austrailia. https://www.hbprca.com.au/wpcontent/uploads/2020/03/HBPRCA-Statement-on-COVID-19-and-BP-medication-17.03.20.pdf. Accessed on March 21, 2020.
  16. SEH-LELHA: Comunicado Urgente COVID-19. https://www.seh-lelha.org/covid-19/. Accessed on March 21, 2020.
  17. Hypertension Canada’s Statement on: Hypertension, ACE-Inhibitors and Angiotensin Receptor Blockers and COVID-19. Available at: https://hypertension.ca/wpcontent/uploads/2020/03/2020-30-15-Hypertension-Canada-Statement-on-COVID-19-ACEi-ARB.pdf. Accessed on March 17, 2020.
  18. HFSA/ACC/AHA Statement Addresses Concerns Re: Using RAAS Antagonists in COVID-19. Available at: https://www.acc.org/latest-incardiology/articles/2020/03/17/08/59/hfsa-acc-aha-statement-addresses-concerns-re-usingraas-antagonists-in-covid-19. Accessed on March 17, 2020.
  19. Canadian Cardiovascular Society. COVID-19 and concerns regarding use of ACEi/ARB/ARNi medications for heart failure or hypertension. Available at: https://www.conferenceharvester.com/Uploads/Documents/9006/CCSCHFSstatementregardingCOVID.pdf. Accessed on March 17, 2020.
  20. Position Statement of the ESC Council on Hypertension on ACE-Inhibitors and Angiotensin Receptor Blockers. Available at: https://www.escardio.org/Councils/Councilon-Hypertension-(CHT)/News/position-statement-of-the-esc-council-on-hypertension-onace-inhibitors-and-ang. Accessed on March 17, 2020.
  21. British Cardiovascular Society and the British Society for Heart Failure. Available at: https://mailchi.mp/bcs/bcs-newswire-795910?e=a26a153410. Accessed on March 17, 2020.
  22. The Renal Association, UK position statement on COVID-19 and ACE Inhibitor/Angiotensin Receptor Blocker use. Available at: https://renal.org/covid-19/ renal6association-uk-position-statement-covid-19-ace-inhibitorangiotensin-receptor-blockeruse/. Accessed on March 21, 2020.
  23. COVID-19: An ACP Physician’s Guide + Resources.

Перевела Мария Авксентьева

23.04.2020 США DOI: 10.1056/NEJMsr2005760

Оставить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *