Эпидемиологическая ассоциация и прогностические значения в различных клинических проявлениях в итальянской когорте

1asmall logo.jpgФакторы свертывания в COVID-19: Эпидемиологическая ассоциация и прогностические значения в различных клинических проявлениях в итальянской когорте

Резюме:

Новый высокопатогенный коронавирус человека, способный вызвать тяжелый острый респираторный синдром (SARS), был недавно признан причиной вспышки коронавирусной болезни 2019 (COVID-19), которая быстро распространилась из Китая в другие страны. Мало что известно о лабораторных прогностических маркерах у пациентов с COVID-19. Цель исследования состояла в том, чтобы описать основные параметры свертывания у пациентов с COVID-19 и их прогностическую роль в различных клинических формах заболевания. Материалы и методы. В отделение неотложной помощи поступило 67 пациентов с COVID-19. В качестве контрольной группы использовалась когорта сопоставимых по полу и возрасту 67 пациентов с острым респираторным заболеванием, у которых не выявлена COVID-19. Для всех пациентов были определены количество тромбоцитов (PLT), протромбиновое время (PT), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ, aPTT), C-реактивный белок (CРБ, CRP), фибриноген и D-димер. Группа с COVID-19 была разделена на две подгруппы, в зависимости от наличия или отсутствия SARS. Значения факторов свертывания сравнивали между группами. Результаты. При поступлении у пациентов с COVID-19 наблюдалось статистически значимое повышение уровня фибриногена 601,5 (480–747) по сравнению с 455 (352,5–588,5) мг/дл (р = 0,0000064) в контрольной группе, а также более высокий процент пациентов имел уровни фибриногена > 400 мг/дл по сравнению с контролем (86% против 58%; р = 0,0054). Уровни фибриногена были выше у COVID-19 пациентов с SARS по сравнению с пациентами без SARS: 747 (600,0–834,0) против 567 (472,5–644,50); ​​p = 0,0003. Заключение. Уровень фибриногена, по-видимому, увеличивается на ранней стадии у пациентов с COVID-19 и может использоваться в качестве маркера стратификации риска для раннего выявления подгруппы пациентов с COVID-19 с повышенным риском развития атипичной пневмонии, которым может потребоваться более разнообразное и тщательное клиническое наблюдение и лечение.

Ключевые слова: COVID-19; SARS-CoV-2; изменение гемостаза; диссеминированное внутрисосудистое свертывание; фибриноген; протромбиновое время

Pierpaolo Di Micco 1,* Vincenzo Russo 2,* , Novella Carannante 3, Michele Imparato 1,Stefano Rodolfi 4 , Giuseppe Cardillo 5 and Corrado Lodigiani 4,6 1 Internal Medicine Unit, Fatebenefratelli Hospital, 80123 Naples, Italy; michele.imparato@fatebenefratelli.it 2 Cardiology Unit, Department of Translational Medical Sciences, University of Campania “Luigi Vanvitelli”—Monaldi Hospital, piazzale Ettore Ruggeri, 80131 Naples, Italy 3 First Division of Infectious Diseases, Cotugno Hospital, 80131 Naples, Italy; carannantenovella@gmail.com 4 Department of Medical Sciences, Humanitas University, 20090 Milan, Italy; stefano.rodolfi@humanitas.it (S.R.); corrado.lodigiani@humanitas.it (C.L.) 5 Medylab, Biochimica avanzata Laboratory, 81030 Lusciano (CE), Italy; giuseppe.cardillo.75@gmail.com 6 Center for Thrombosis and Hemorrhagic Diseases, Humanitas Clinical and Research Hospital, Rozzano,20089 Milan, Italy * Correspondence: pdimicco@libero.it (P.D.M.); v.p.russo@libero.it (V.R.) Received: 9 April 2020; Accepted: 5 May 2020; Published: 7 May 2020

1. Введение

Новый высокопатогенный коронавирус человека, способный вызвать тяжелый острый респираторный синдром (или атипичную пневмонию, SARS), был недавно признан в Ухане (Китай) причиной вспышки коронавирусной болезни 2019 (COVID-19), которая быстро распространилась из Китая в другие страны. Этот вирус вызвал пандемию с высокими показателями заболеваемости и смертности, что может быть, возможно, связано с развитием тяжелой клинической картины, а именно, тяжелого острого респираторного синдрома коронавируса 2 (SARS-CoV-2) [1,2].

Патогенез SARS у пациентов с COVID-19 представляется особенно сложным; однако имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что инфекция SARS-CoV-2 может приводить к нарушению регуляции иммунного ответа с повышенным уровнем интерлейкина 6 (IL-6), который отвечает за прогрессирующее повреждение легких и двустороннюю многоочаговую интерстициальную пневмонию [3].

На сегодняшний день Италия является одной из наиболее пострадавших стран от пандемии COVID-19 после Китая, где зарегистрировано около 172 000 лабораторно подтвержденных случаев [4]. До сих пор мало что известно о лабораторных прогностических маркерах у пациентов COVID-19 и о том, как они могут помочь идентифицировать пациентов с повышенным риском развития более тяжелого клинического состояния [5,6]. В этом отношении ни одно европейское когортное исследование еще не было опубликовано.

Цель нашего исследования состояла в том, чтобы описать основные параметры свертывания у пациентов с COVID-19 и их прогностическую роль в различных клинических формах заболевания.

2. Материалы и методы

Из большой когорты из 100 пациентов, поступивших в период с февраля 2020 года по март 2020 года для лечения лихорадки и одышки в отделения неотложной помощи (ED) трех итальянских больниц (больница Humanitas в Милане, больница Cotugno в Неаполе, больница Fatebenefratelli в Неаполе), были зарегистрированы 67 пациентов с подтвержденным диагнозом COVID-19. В качестве контрольной группы была использована когорта из сопоставимых по полу и возрасту поступивших в отделение неотложной помощи 67 пациентов с острым респираторным заболеванием без коронавирусной болезни 2019 . При поступлении для всех пациентов проводились сбор анамнеза, физикальное и лабораторное обследование. Лабораторные тесты включали определение количества тромбоцитов (PLT), протромбинового времени (PT), выраженного в секундах, активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ, aPTT), выраженного в виде отношения, C-реактивного белка (СРБ, CRP), фибриногена и D-димера. Рентгенография грудной клетки и/или компьютерная томография (КТ) также проводились для исключения пневмонии в одном или нескольких участках.

Группа COVID-19 была разделена на две подгруппы в соответствии с диагнозом наличия изолированной пневмонии или пневмонии с тяжелым острым респираторным синдромом (SARS). Между этими двумя подгруппами пациентов были сопоставлены значения факторов свертывания крови.

Комитет по этике медицинского учреждения (в котором проводилось исследование) утвердил протокол (FBGID-90320). Устное и письменное информированное согласие на участие было предоставлено всеми пациентами.

Статистический анализ

Тест Андерсона-Дарлинга использовался для анализа нормальности данных. Непрерывные переменные были указаны с использованием медианных и межквартильных интервалов. Категориальные переменные были указаны в виде частоты и процентов. Различия между группами оценивались с использованием двухстороннего критерия Флингера-Полисло / Флингера-Киллина для непрерывных данных и критериев Барнарда или Фишера для категориальных переменных. Кроме того, для выявления различий между группой по пневмонии и контрольной группой, а также между группой SARS и контрольной группой использовался критерий Данна для нескольких непараметрических сравнений.

3. Результаты

Демографические, клинические и лабораторные характеристики исследуемой популяции представлены в таблице 1. Группа с COVID-19 и контрольная группа не показали статистически значимых различий в демографических и клинических характеристиках. У пациентов с COVID-19 при поступлении были выявлены статистически значимые повышенные уровни фибриногена 601,5 (480–747) против значений контрольной группы — 455 (352,5–588,5) мг/дл (р = 0,0000064), а также более высокий процент пациентов имел уровни фибриногена > 400 мг/дл (86%) по сравнению с контрольной группой (58%); р = 0,0054.

Таблица 1. Демографические, клинические и лабораторные характеристики исследуемой популяции.

Характеристики пациентов

COVID-19 группа N=67

Контрольная группа N= 67

p

Мужчины n (%)

47 (70%)

35 (52%)

0,09

Возраст < 40 лет, n (%)

2 (3%)

3 (4%)

0,67

Возраст 40–60 лет n (%)

19 (28%)

15 (22%)

0,74

Возраст >60 лет, n (%)

46 (68%)

49 (73%)

0,09

Сердечно-сосудистые заболевания, n (%)

28 (41%)

25 (37%)

0,99

Сопутствующие антитромбоцитарные препараты, n (%)

22 (32%)

30 (44%)

0,06

Сопутствующие антикоагулянтные препараты, n (%)

6 (9%)

10 (14%)

0,12

Бессимптомная пневмония n (%)

2 (3%)

0 (0%)

0,24

Аномальный уровень PT сек, n (%)

16 (23%)

7 (10%)

0,09

Аномальный уровень АЧТВ (aPTT), сек, n (%)

2 (3%)

1 (2%)

0,73

D-димер> 500–700 мкг/дл, n (%)

54 (80%)

40 (59%)

0,09

Фибриноген > 400 мг/дл, n (%)

58 (86%)

39 (58%)

0,005

При делении исследуемой популяции на пол, значения фибриногена, по-видимому, были выше у женщин с COVID-19, по сравнению с женщинами в контрольной группе (p = 0,000036). Незначительная тенденция повышения уровня фибриногена была у пациентов-мужчин с COVID-19 по сравнению с контрольной группой мужчин (рис. 1).

Значения уровня фибриногена в группе COVID-19
Рисунок 1. Значения уровня фибриногена в группе COVID-19 по сравнению с контрольной группой (A) и у пациентов с COVID-19 с SARS по сравнению с пациентами без SARS (B). SARS: тяжелый острый респираторный синдром; * р-значение <0,05; красными крестиками обозначены выбросы (в статистике это результаты измерения, выделяющиеся из общей выборки; примеч.)

Уровни D-димера наиболее часто были повышены у пациентов с COVID-19 по сравнению с контролем (80% против 59%; р = 0,0946). Не было выявлено статистически значимых различий при сравнении параметров количества тромбоцитов (PLT), С-реактивного белка (CRP,СРБ), протромбинового времени (PT) и активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ, aPTT) у пациентов с COVID-19 по сравнению с контрольной группой.

Значения уровня D-димера в группе COVID-19
Рисунок 2. Значения уровня D-димера в группе COVID-19 в сравнении с контрольной группой. Красные крестики: выбросы.
Таблица 2. Сравнение лабораторных показателей между пациентами с COVID-19 и контролем.

Параметр

Группа с COVID-19

Контрольная группа

FPTest p-Value

FKTest p-Value

PT, сек

11 (10.0–13.0)

11 (10.0–13.5)

0.39

0.23

aPTT (АЧТВ), сек

0.96 (0.85–1.07)

0.98 (0.88–1.06)

0.16

0.08

PLT * 109

360 (244–413.5)

323 (272–371)

0.28

0.13

CRP, мг/дл

13.46 (5.63–25.83)

11.00 (6.00–25.00)

0.38

0.88

Фибриноген, мг/дл

622 (448–796)

455 (352.5–588.5)

0.0000064

0.71

D-димер, мкг/дл

556 (327–859)

500 (260 -650)

0.10

0.15

СRP – С-реактивный белок; PLT – тромбоциты; PT – протромбиновое время (примеч.); FP – тест Флигнера–Поличелло; FK – тест Флингера-Киллина.

Значения уровня протромбинового времени (PT) в группе COVID-19
Рисунок 3. Значения уровня протромбинового времени (PT) в группе COVID-19 в сравнении с контрольной группой. Красные крестики: выбросы.

C:\Users\Atma\Downloads\АЧТВ.jpg Рисунок 4. Значения АЧТВ (aPTT) в группе COVID-19 в сравнении с контрольной группой. Красные крестики: выбросы.

Таблица 3. Демографические, клинические и лабораторные характеристики пациентов с COVID-19 с SARS и без SARS.

Характеристики пациентов

COVID-19 группа c SARS, N=24

COVID-19 группа без SARS, N=67

p

Мужчины n (%)

15 (60%)

30 (69%)

0,73

Возраст < 40 лет, n (%)

0%

2 (4%)

0,41

Возраст 40–60 лет n (%)

11 (45%)

19 (44%)

0,99

Возраст >60 лет, n (%)

13 (54%)

24 (54%)

0,99

Сердечно-сосудистые заболевания, n (%)

14 (58%)

14 (32%)

0,07

Сопутствующие антитромбоцитарные препараты, n (%)

8 (33%)

14 (32%)

0,99

Сопутствующие антикоагулянтные препараты, n (%)

1 (4%)

2 (4%)

0,99

Аномальный уровень PT сек, n (%)

8 (33%)

9 (20%)

0,03

Аномальный уровень АЧТВ (aPTT), сек, n (%)

0 (0%)

2 (4%)

0,73

D-димер> 500–700 мкг/дл, n (%)

21 (91%)

33 (76%)

0,41

Фибриноген > 400 мг/дл, n (%)

22 (92%)

35 (81%)

0,81

SARS — Тяжёлый острый респираторный синдром

Пациенты с COVID-19 с SARS характеризовались при поступлении статистически значимыми повышенными уровнями фибриногена (747 (600–834) по сравнению с 567 (472,5–644,5) мг/дл (р = 0,0003) пациентов без SARS; уровни D-димера показали незначительную тенденцию к увеличению у пациентов с COVID-19 с SARS 633 (484–2324) против 500 (281,7–740,5) мкг/дл, р = 0,075, по сравнению с пациентами без SARS (таблица 4).

Таблица 4

Параметр

COVID-19 группа c SARS

COVID-19 группа без SARS

FPTest p-Value

FKTest p-Value

PT, сек

1,17 (1.10–1.27)

1.15 (1.10–1.22)

0.56

0.45

aPTT

0.92 (0.81–1.12)

0.89 (0.80–1.04)

0.14

0.62

PLT * 109/л

320 (210–595)

346 (191–605)

0.32

0.15

CRP, мг/дл

62 (31–95)

55(28–93

0.46

0.96

Фибриноген, мг/дл

747 (600–834)

567 (472.5–644.5)

0.0003

0.48

D-димер, мкг/дл

633 (484–2324)

500 (281.75–740.5)

0.075

0.21

4. Обсуждение

Связь между изменениями гемостаза и инфекциями хорошо известна [7]. Бактериальная инфекция, в частности, вызванная грамотрицательными микроорганизмами, способна активировать систему свертывания как путем высвобождения тканевого фактора, с последующей активацией внешнего пути каскада свертывания, за счет индукции активации тромбина бактериальной клеточной стенкой [8].

Гиперкоагуляционное состояние, характеризующееся повышенным уровнем D-димеров, может возникать уже на ранней стадии бактериальных инфекций и может приводить к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови (ДВС, DIC) [9]. С другой стороны, вирусные инфекции могут вызывать тяжелые осложнения, такие как острый респираторный дистресс-синдром (SARS) и полиорганная недостаточность (MOF), которые часто ассоциируются с гиперкоагуляцией и ДВС-синдромом [10].

В двух недавних исследованиях COVID-19, проведенных в клинических условиях, было описано состояние гиперкоагуляции, вызванное SARS-CoV-2, для которого характерно значительное увеличение D-димера и продуктов распада фибрина (FDP) [11], что также может быть связано с летальным исходом. [6]. В частности, Zhou et al. оценили потенциальные факторы риска, связанные с плохим прогнозом у 191 пациента с COVID-19, и обнаружили, что повышение уровня D-димера было одним из них; кроме того, Tang et al. показали, что аномальные значения коагуляции, особенно заметно повышенный D-димер и FDP, были распространены у пациентов с COVID-19, которые не выжили [11].

Обе статьи не дают четкой связи между клинической картиной COVID-19 и изменениями гемостаза; кроме того, они были сфокусированы исключительно на китайских пациентах с COVID-19.

На сегодняшний день у пациентов не из Китая с инфекцией COVID-19 нет данных об изменениях гемостаза и взаимосвязи этих изменений с клинической картиной заболевания.

Результаты, полученные на итальянской когорте пациентов с COVID-19, показали, что изменения свертываемости крови с тенденцией к гиперкоагуляции из-за повышенных уровней D-димера и фибриногена присутствовали на ранней стадии заболевания (т.е. при поступлении в отделение неотложной помощи). Интересно, что было обнаружено, что повышенные уровни фибриногена чаще связаны с более тяжелой формой COVID-19, характеризующейся развитием атипичной пневмонии (SARS).

Изменения гемостаза, описанные в нашей популяции исследования, были связаны с повышенным риском развития тромботических событий или ДВС-синдромов в повседневной клинической практике [12,13]. Более того, аномальные значения уровня фибриногена и D-димера ранее были описаны при нескольких воспалительных, инфекционных или других злокачественных заболеваниях [12–14]. Поэтому всегда необходим клинический комплексный метод оценки потенциальных эффектов этого типа гиперкоагуляции [14].

Кроме того, поскольку первые фазы инфекции COVID-19 могут быть сходными с фазами других вирусных заболеваний, таких как грипп, Zhang et al. предложили специальный метод сортировки пациентов с подозрением на COVID-19. В это метод Zhang et al. включили анализ лабораторных параметров, которые обычно увеличиваются на ранних стадиях вирусной инфекции, такие как значения С-реактивного белка (СРБ, CRP) и лактатдегидрогеназы (ЛДГ, LDH) [15], без оценки системы свертывания крови.

Что касается рассмотренной в статье клинической ситуации, было показано, что специфические изменения гемостаза уже присутствуют на ранней стадии инфекции SARS-CoV-2, потому что пациенты были проанализированы при поступлении в отделение неотложной помощи.

Поскольку повышенные уровни фибриногена чаще проявляются у пациентов с COVID-19 с SARS по сравнению с пациентами с COVID-19 без SARS, авторами была выдвинута гипотеза о возможной взаимосвязи между ранним повышением фибриногена и клинической формой COVID-19.

Поскольку фибриноген обычно не изменяется на ранних стадиях других вирусных инфекций, в то время как его уровень, по-видимому, увеличивается на ранних стадиях у пациентов с COVID-19, уровень фибриногена следует регулярно проверять у пациентов с лихорадкой и подозрением на COVID-19 при сортировке в отделении неотложной помощи. В этой статье была показана целесообразность измерения уровня фибриногена для раннего выявления подгруппы пациентов с COVID-19 с повышенным риском развития тяжелого острого респираторного синдрома. Для таких пациентов может потребоваться разнообразное и тщательное клиническое наблюдение и лечение, потому что инфекция COVID-19, сопровождающаяся развитием SARS, чаще ассоциируется с высокой заболеваемостью и смертностью [2].

5. Выводы

Регулярное проведение анализов на факторы свертывания крови при сортировке пациентов с подозрением на инфекцию SARS-CoV-2 в отделении неотложной помощи может быть полезно для врачей для сбора более подробной информации для клинического ведения COVID-19 пациентов.

Так как полученные авторами статьи данные должны быть проверены на большей выборке, уровень фибриногена, по-видимому, увеличивается на ранней стадии у пациентов с COVID-19. Определение уровня фибриногена может использоваться в качестве маркера стратификации риска для раннего выявления подгруппы пациентов с COVID-19 с повышенным риском развития SARS, которым может потребоваться более разнообразное и тщательное клиническое наблюдение и лечение.

Вклад авторов: разработка концепции — P.D.M. и C.L.; методология — P.D.M, V.R., G.C.; программное обеспечение — G.C .; проверка — N.C., M.I. и S.R; формальный анализ — G.C .; исследование — P.D.M.; M.I.; ресурсы — N.C.; курирование данных — S.R.; написание — подготовка оригинального текста — P.D.M.; V.R.; написание — рецензия и редактирование, V.R.; визуализация данных — С.Р., N.C.; контроль — P.D.M., V.R.; администрация проекта — S.R.; привлечение финансирования — M.I., P.D.M. Все авторы прочитали и согласились с опубликованной версией рукописи.

Финансирование: это исследование не получило внешнего финансирования.

Благодарности: после принятия статьи компания Novartis предоставила неограниченный редакционный грант для публикации в открытом доступе.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

References

1. McCloskey, B.; Heymann, D.L. SARS to novel coronavirus: Old lessons and new lessons. Epidemiol. Infect. 2020, 148, e22. [CrossRef] [PubMed]

2. Guan, W.J.; Ni, Z.Y.; Hu, Y.; Liang, W.H.; Ou, C.Q.; He, J.X.; Liu, L.; Shan, H.; Lei, C.L.; China Medical Treatment Expert Group for Covid-19; et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N. Engl. J. Med. 2020, 382, 1708–1720. [CrossRef] [PubMed]

3. Liu, J.; Zheng, X.; Tong, Q.; Li, W.; Wang, B.; Sutter, K.; Trilling, M.; Lu, M.; Dittmer, U.; Yang, D. Overlapping and discrete aspects of the pathology and pathogenesis of the emerging human pathogenic coronaviruses SARS-CoV, MERS-CoV, and 2019-nCoV. J. Med. Virol. 2020, 92, 491–494. [CrossRef] [PubMed]

4. Onder, G.; Rezza, G.; Brusaferro, S. Case-Fatality Rate and Characteristics of Patients Dying in Relation to COVID-19 in Italy. JAMA 2020. [CrossRef] [PubMed]

5. Zhou, F.; Yu, T.; Du, R.; Fan, G.; Liu, Y.; Liu, Z.; Xiang, J.; Wang, Y.; Song, B.; Gu, X.; et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: A retrospective cohort study. Lancet 2020, 395, 1054–1062. [CrossRef]

6. Wang, D.; Yin, Y.; Hu, C.; Liu, X.; Zhang, X.; Zhou, S.; Jian, M.; Xu, H.; Prowle, J.; Hu, B.; et al. Clinical course and outcome of 107 patients infected with the novel coronavirus, SARS-CoV-2, discharged from twohospitals in Wuhan, China. Crit. Care 2020, 24, 188. [CrossRef] [PubMed] 

7. Stief, T.W.; Ijagha, O.; Weiste, B.; Herzum, I.; Renz, H.; Max, M. Analysis of hemostasis alterations in sepsis. Blood Coagul. Fibrinolysis 2007, 18, 179–186. [CrossRef] [PubMed]

8. Di Micco, B.; Metafora, S.; Colonna, G.; Cartenì, M.; Ragone, R.; Macalello, M.A.; Di Micco, P.; Baroni, A.; Catalanotti, P.; Tufano, M.A. Porins from Salmonella typhimurium accelerate human blood coagulation in vitro by selective stimulation of thrombin activity: Implications in septic shock DIC pathogenesis. J. Endotoxin. Res. 2001, 7, 211–217. [CrossRef] [PubMed]

9. Iba, T.; Levi, M.; Levy, J.H. Sepsis-Induced Coagulopathy and Disseminated Intravascular Coagulation. Semin Thrombhemost 2020, 46, 89–95.

10. Chang, J.C. Acute Respiratory Distress Syndrome as an Organ Phenotype of Vascular Microthrombotic Disease: Based on Hemostatic Theory and Endothelial Molecular Pathogenesis. Clin. Appl. Thromb. Hemost. 2019, 25, 1–20. [CrossRef] [PubMed]

11. Tang, N.; Li, D.; Wang, X.; Sun, Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J. Thrombhaemost. 2020, 18. In Press. [CrossRef]

12. Schutte, T.; Thijs, A.; Smulders, Y.M. Never ignore extremely elevated D-dimer levels: They are specific for serious illness. Neth. J. Med. 2016, 74, 443–448. [PubMed]

13. Xia, Y.; Zou, L.; Li, D.; Qin, Q.; Hu, H.; Zhou, Y.; Cao, Y. The ability of an improved qSOFA score to predict acute sepsis severity and prognosis among adult patients. Medicine (Baltimore) 2020, 99, e18942. [CrossRef] J. Clin. Med. 2020, 9, 1371 8 of 8

14. Lippi, G.; Plebani, M. Integrated diagnostics: The future of laboratory medicine? Biochem. Med. (Zagreb)20 20, 30, 010501. [CrossRef] [PubMed]

15. Zhang, J.; Zhou, L.; Yang, Y.; Peng, W.; Wang, W.; Chen, X. Therapeutic and triage strategies for 2019 novel coronavirus disease in fever clinics. Lancet Respir. Med. 2020, 8, e11–e12. [CrossRef]

© 2020 by the authors. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. This article is an open access article distributed under the terms and conditions of the Creative Commons Attribution (CC BY) license (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

Перевели Анастасия Дойникова , Зангиева Лиана

07.05.2020 Италия https://doi.org/10.3390/jcm9051371

Оставить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *